每日除酗酒游猎，亦复训练水军。不过此公训练水军与他人绝不相同，不是练其攻守击防，却常令禁军在楼船之侧泛舟，预演败走时动作，遇敌来攻之时，怎样从大船上救驾下于小舟，如何驾舟逃命等项。三军将士看得多了，不由灰心丧气，皆无斗志。这一日探马来报：“刘裕等自建康出兵来伐，前锋已破湓口，夺我浔阳，水陆并进，将至江陵！”桓玄大惊，急令水军顺流而下迎敌，自率步骑亦自江陵迎击。五月十七日，两军于峥嵘洲相遇，当时桓玄军占据兵力优势，且恃上凌下，但因军无战心，故在刘毅进攻下迅速溃败。桓玄叹道：“果不出我所料耶！”遂令焚毁辎重乘夜逃走，步兵都督郭铨向刘毅投降。桓玄于是败回江陵，命令收拾金银珠宝数十车辆，再挟晋安帝西走。
桓玄挟持晋安帝出离江陵，部将冯该拦住马头，力劝桓玄整兵再战。桓玄不肯，欲投奔梁州刺史桓希。当时人心已离，桓玄命令已无人遵行，只与心腹数百人出发。车驾到城门之时，随行中人有欲暗杀桓玄，但射之未中，于是彼此厮杀，乱作一团。桓玄乃奉安帝司马德宗，太后何法倪及皇后王神爱车驾，勉强登船。此时环顾左右，身边大臣因离乱皆被分散，只有卞范之及屯骑校尉毛修之引数百禁军，跟随在侧。桓玄欲到梁州治所汉中，毛修之诱使入蜀，桓玄只得听从，于是溯江而上。当时正值宁州刺史毛璠去世，益州刺史毛璩派侄孙毛佑之及参军费恬等，领数百人送毛璠灵柩至江陵，于五月二十六日在江陵城西枚回洲与桓玄相遇。二人痛恨当初桓玄父桓温攻灭蜀国，此时闻说是桓玄到来，又见其落单，岂有不痛打落水狗之理？于是进攻桓玄，箭矢如雨，桓玄宠臣丁仙期、万盖等为桓玄挡箭而死。益州督护冯迁跳上桓玄坐船，抽刀向前，桓玄急拔下头上玉饰递给冯迁，令其观看，并威吓道：“此乃御用之物也。你是甚么人，竟敢弑杀天子？”冯迁一掌将其头饰击落入水，说道：“你真搞笑至极！我只杀天子叛贼，此处何有天子！”可笑！桓玄遂被杀害，享年三十六岁。
桓玄死后，冯迁等便奉毛璠灵柩东还江陵，置其部从余人不问，更不知晋安帝便在江中船上。桓玄从弟桓谦闻其兄被杀凶信，便在舟中为兄举哀，上谥号为武悼皇帝。桓玄首级则被毛佑之等传至建康，挂于城头大桁之上示众。百姓看见之后无不欣喜，至奔走相告，如同元宵观灯盛况。当初穆帝皇后何法倪及安帝皇后王神爱被桓玄弃于巴陵，殷仲文当时以收集散卒为名，将二后移驻别船，并趁机背叛桓玄，迎请二后回于建康。却说刘裕闻桓玄已死，遂引兵还于建康，设立留台，总率百官商议，奉迎乘舆，收桓玄宗族在于建康者，尽行剿灭诛杀。于是命尚书王暇率百官西至江陵，奉迎晋安帝乘舆，王暇欣然领命西往。司徒王谧与众臣商议，欲推刘裕领扬州牧，刘裕固辞不肯受，乃以王谧录尚书事，领扬州刺史。刘裕自为镇军将军，都督三吴八州诸军事，徐州刺史，领军将军。又以刘穆之为堂邑太守，总诸京师政务，尽皆委任之。刘穆之亦竭节尽诚，无所遗隐。当时晋政宽驰，纲纪不立，豪族陵纵，小