弘道馆骚乱结束，大隈被迫离开之后，锅岛直正授意他转而师从当时弘道馆教师，很快他双转入了兰学馆里。
因为锅岛直正善于经营，所以佐贺藩本身实力强悍，经济发达，武器新锐，军备堪称日本第一，佐贺藩士装备了七连发的西班牙式火枪，大炮队拥有阿姆斯特朗后装炮和臼炮。不光是兵器，藩士们的军装也大大领先。在戊辰战争时输入的黑色木棉制军服，毛布、橡胶制雨合羽都是当时世界水准的最新装备。在这的样的氛围下，大隈对西方科学和军事的见解，自然要高出别藩的日本人。
而今虽然担任了大藏卿，但大隈对军对军事的看重和了解，仍然不是伊藤博文能够比得了的。
在鸟羽伏见之战后，倒幕派的力量大大增长。随后，戊辰内战爆发。内战导致日本诸藩再不能选择观望的态度。于是各藩有的加入幕府，有的加入新政府。此时的佐贺藩因为大隈等人的努力宣传，藩内舆论倾向于新政府。经过考虑之后，新藩主锅岛直大决定放弃观望态度，加入新政府一方。佐贺藩的加入大大增强了倒幕军的力量。而佐贺藩本身的强悍实力使得佐贺藩虽然加入倒幕派较晚，但却后来居上，超越了其他倒幕藩国。由于佐贺藩积极参加内战，凭借自己的先进武器和强大军力在各处为明治政府作战，屡建功勋。新政府建立之后，着力取士，明治政府希望因此能提拔一些思想开放的士人，淘汰陈旧的规章和势力。同时也利于倒幕藩国瓜分新政府的权力。虽然佐贺藩是后进者。但是作战积极，功勋卓著，本身又有强大实力。藩内藩士又都思想较为开放，所以政府不敢忽视佐贺。明治元年，政府下令在各藩取士。来建立新的近代政府。大隈做为佐贺的改革名人，又曾经对长州施以援手。在调停长州的外交危机时表现很好，因此受命成为新政府的官员，出任外国事务局判事。走上了建设近代日本之路。
大隈上任之后的第一件任务是处理所谓的 “浦上教徒问题。”自幕府成立以来，都严禁在日本传播基督教。庆应3年6月，长崎奉行所逮捕了68名基督教徒并且将其判罪。西方诸国对此非常不满，提出强烈的抗议。弄得幕府焦头烂额。这就是所谓的浦上教徒事件。 幕府倒台之后，“浦上教徒问题”成为诸多幕府遗留的外交公案中最紧迫的一件。西方各国借着抗议浦上教徒事件，意图插手日本内政。因此公开要求新政府给这些日本基督徒平反。这件事情让新政府相当困扰。成为当时诸多外交问题中最棘手的一件。于是大隈做为事务局判事奉命去谈判此事。谈判地点设在东本愿寺的大堂。当时诸国中抗 议最厉者是英国驻日公使帕克斯 (sir harry smith parkes)。 帕克斯自恃英国强大，骄横跋扈，在以往与幕府的谈判中都以大喝一声开场。结果幕府方的代表总是被这一声大喝吓倒，往往胆气自落，同意在不平等条约上签字。这回与大隈谈判时也毫不示弱，谈判开始时，帕克斯大喝一声，恫吓大隈道说“我不与大隈这种身份极低之辈谈判。”当时年满31岁的大隈年轻气盛