了以后，黄程将他留在身边做帮手。
郑芝龙很聪明，很快跟舅舅学会经商贸易，并且在经商的过程中学会了葡萄牙语和西班牙语。
在跟葡萄牙人打交道中，接受天主教洗礼，教名贾斯帕，领名尼古拉，外国人称他为尼古拉。一官。
黄程见郑芝龙很能干，便让他跟着李旦（泉州人）的船押一批货物到日本贩卖。在日本期间，郑芝龙寄身李旦门下，帮李旦做生意，成为当时最有势力的海上李旦的部下。
李旦觉得郑芝龙有能力而且很可靠，将他收为义子，并交给他一些资产和船只让他到安南（越南）做生意，没过几年，郑芝龙便成为巨贾。
郑芝龙居住在日本期间，曾受到日本幕府大将军德川家康的接见，并对他十分看重，后来郑芝龙还娶了一位日本女人做妻子，生了个儿子取名郑森（即郑成功）。
其时荷兰在海上实力极强，他们成立的东印度公司经常在海上抢劫葡萄牙人和西班牙人的商船，并一度占领澎湖。
而在此期间，郑芝龙曾被李旦派往澎湖，给荷兰人担任通译。不过由于荷兰正跟大明对峙，双方不可能有贸易来往，因此郑芝龙并没有排上什么用场。
但正是因为这次机会，令郑芝龙跟荷兰人有了交往，双方开始合作，郑芝龙算是正式上了贼船，当了一名海盗。
可能是觉得跟荷兰人合作没什么意思，也可能是奉了义父李旦之命，郑芝龙跟荷兰人合作了不到一年，便离开荷兰人开始单干。
数月后，李旦去世，郑芝龙接受了李旦的财产和势力，随后郑芝龙从福建招徕郑兴、郑明、郑彩、杨耿、陈晖等部将，成为一方海盗首领。
李旦死后，东南沿海最大的海盗势力共有三支，一支是盘踞在日本的李旦之子李国助，一支是盘踞在台湾的颜思齐，还有一支是许心素，大本营在福建。
郑芝龙抛弃了郑森（郑成功）的母亲娶了颜思齐的女儿为妻，颜思齐无子，死后他所拥有的财产和舰船为郑芝龙所得。
颜思齐死后，郑芝龙重新联络了一众海盗首领，结为十八芝，并从此改名郑芝龙，郑芝龙被众人推为盟主。
十八芝的成员分别为：郑芝龙、杨天生、施大（施琅的父亲）、杨六，杨七，钟斌、李国助、刘香、李魁奇、洪旭、甘辉、何斌、郑芝虎、郑芝豹、郑芝莞、郑芝凤、郭怀一、陈衷纪。
其中李天生和陈衷纪后来死于李魁奇之手，何斌和郭怀一后来则投靠了荷兰人。
由于郑芝龙深知内地虚实，又熟悉海外贸易，海盗同盟在沿海一带往来无人可敌，成为东南沿海最大的武装集团。
天启六年，福建大旱，郑芝龙利用这个机会，率领船队袭击福建沿海各地，并击败金门和福建的官兵以及许心素海盗集团，这一来郑芝龙声势更盛。
在福建饥荒之时，郑芝龙还从泉州