吕蒙对鲁肃说：三天不见，就该擦擦眼睛再看人（士别三日，即更刮目相待）。随后鲁肃见了吕蒙的母亲，二人结为兄弟。
曹操出兵濡须口，吕蒙多次向孙权进献“奇计”，并劝孙权建造了濡须坞；孙权攻打皖城，问计于吕蒙。吕蒙举荐甘宁做攻城先锋，最终攻破皖城，擒获朱光。
汉献帝建安二十二年（公元217年），鲁肃不幸去世，享年四十六岁。吕蒙接替了鲁肃的职务，成了江东集团第三任长江上游统帅。和鲁肃主张联刘自保不同，吕蒙和周瑜的观点一致，主张吞刘自大。
孙权曾经一度想打徐州的主意，但是吕蒙不同意。吕蒙说，拿下徐州不成问题，但徐州地势平坦，易于骑兵驰骋，今天拿下，明天曹操必定来抢，就算派七八万人防守，都不一定守得住。要干就干关羽，拿下整个荆州。关羽君臣，奸诈狡猾，不可以和他们推心置腹。他们之所以没来干我们，是因为主上您圣明，我们也挺能干。不趁现在咱们强大的时候干他们，更待何时。
孙权其实挺恨关羽。关羽对待孙权的态度，比当年周瑜对待刘备还恶劣。孙权为儿子向关羽的女儿求婚,结果关羽不仅拒绝，还大骂来使。民间传说关羽有一个女儿叫关银屏，人称“关三小姐”。后来拜赵云为师，武艺高强，不知道孙权的儿子想娶的是不是这一个。