败左良玉官职时有升降，但基本上比同时代的军官要擢升得快了许多。
他的部队生涯后期，基本是在河南湖北山西安徽一带与农民军常年作战，其中两个主要的对手就是李自成和张献忠。在长期的拉锯作战中形成了一个怪圈，凡是与张献忠作战，基本上是有胜无败。而与李自成作战，却大都是有败无胜。
崇祯十一年正月，左良玉在南阳关与张献忠遭遇。张献忠畏惧左良玉威名，拍马而逃，左良玉紧紧追赶。其连发两箭，射中张献忠肩膀，几乎坠马。左良玉追上前去，挥刀就砍。张献忠手下上来救援，其才逃脱性命。事后，张献忠向朝廷大臣督师熊文灿请求投降。左良玉知道其是假投降，请求继续进攻，被熊文灿严厉制止。张献忠派人给左良玉送信，说留下我，你才有用武之地。把我赶尽杀绝，你就失去了价值，左良玉嗤之以鼻。不久，张献忠果然复叛。
崇祯十三年，督军杨嗣昌向朝廷举荐左良玉有“大将之才，兵亦可用”，拜平贼将军。不久，再次与张献忠遭遇，张大败，妻妾被俘，其仅率少数残兵逃脱。左良玉因战功加太子少保。督军杨嗣昌感到左良玉桀骜不驯，对之又用又防，拟用贺人龙取而代之。后在玛瑙山，左良玉又大破农民军。杨嗣昌见其作战英勇，不在提让贺人龙取代之事。贺人龙感到杨嗣昌是在耍弄自己，就将此事告诉了左良玉。
不久，在川陕大战中，杨嗣昌设置了包围圈，将张献忠诱入圈中，命令左良玉堵住出口。前后发了九道命令，左良玉按兵不动，张献忠从容行动。杨嗣昌精心布置的战役流产受到朝廷严责，气病交加而亡。
但是，与李自成几次大战，却屡遭惨败。尤其是崇祯十五年，两军会战于开封朱仙镇，左良玉的中坚部队几乎全军覆没。他退到襄阳，李自成追到襄阳。他退到武昌，向楚王朱华奎要兵要钱要粮，朱是铁公鸡——一毛不拔。左良玉大怒，纵兵抢掠武昌沿江船只，退向九江。张献忠攻占武昌，将楚王装在蒸笼里配上石头沉江。
左良玉挥兵武昌，张献忠匆忙退出，左良玉取得“武昌大捷。”
此次东进有几个原因：一是马士英等阉党势力太盛，东林党几无立足之地；二是锦衣卫走时扬言，要禀报朝廷铲除左良玉；三是左良玉拥兵八十万，却没有兵力不足二十万的江北四镇受重视；四是黄澍与手下均愿意清君侧，若不答应，部下就有哗变的可能；最主要的一点是老冤家李自成向武昌扑来。此时“清君侧”兵发南京，恰恰可以避开李自成。
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