的摩擦积怨也日渐加深。长孙氏便充分发挥了自己身为女眷的优势，时常进宫侍奉高祖与他的后宫嫔妃，尽力弥补彼此之间的嫌隙。
武德九年，秦王府与东宫的局势越来越紧张，长孙氏与房玄龄“同心影助”，共同辅佐李世民。最后，李世民为了自保不得不率先带领长孙无忌、房玄龄、杜如晦、高士廉等人在玄武门埋伏，长孙亲自为将士们分发盔甲，勉励众人，将士们都感激万分。李世民在玄武门之变中成功诛杀了李建成与李元吉后，被唐高祖立为皇太子，而长孙氏也被册拜为皇太子妃。
唐太宗登基后的第十三天就将自己的妻子长孙氏册立为皇后，丝毫不顾此时突厥压境的巨大威胁，并追赠自己的岳父长孙晟为司空、齐国公，谥曰献。十月癸亥，又立嫡长子中山郡王李承乾为皇太子。
贞观元年，唐太宗将玄武门之变中功勋第一的长孙无忌袭爵齐国公，实封一千三百户。又因为长孙无忌与自己年少时就是好朋友，如今又是外戚与功臣的双重身份，唐太宗对他格外重视，经常让他出入自己的居室之中，又授予了尚书右仆射的要职！
同年，长孙皇后的叔父长孙敞因为受贿被免官，唐太宗却因为长孙敞是妻子叔父的缘故，经常命人送绢给他，供他开销，不久又让他以宗政卿的官衔退休，又加授了金紫光禄大夫的散官，以及正二品平原郡公的爵位。
长孙皇后的异母哥哥薛国公长孙安业与李孝常、刘德裕、元弘善等人谋反事泄，按罪当死，但长孙皇后却流着泪向丈夫求情。
“安业之罪，万死无赦。但他早年将我和母亲赶出家门，此事天下皆知，如果杀了长孙安业，世人必然会认为我是仗着陛下的宠爱报复兄长。”
于是别的主犯全部被诛，甚至李孝常的几个儿子也因连坐全部被杀，惟独长孙安业得以免于一死。
长孙皇后反对哥哥长孙无忌担任要职，常常对丈夫说：“我身为一朝皇后，尊贵已极，实在不愿兄弟子侄都在朝廷之上。汉朝的吕家和霍家外戚正是前车之鉴，希望陛下千万不要任命我的哥哥为宰相。”
唐太宗一开始并没有听从妻子的意见，坚持给了长孙无忌高官厚禄，于是长孙皇后私下让哥哥主动辞去这些职位，直到唐太宗最终不得不答应，只加封长孙无忌为开府仪同三司的虚衔，长孙皇后这才喜笑颜开。
五月，卫王李泰改封越王。李泰因为是长孙皇后所生的缘故而宠冠诸王，唐太宗令其遥领扬州大都督与越州都督，封地竟然有22州之多！比同时受封的亲王封地多了近两倍。
长孙皇后在丽正殿生下了第三个儿子李治，唐太宗欣喜异常，不仅大宴五品以上的官员，赐帛有差，还下令只要是在这一天出生的人都可以领取粮食。据说就在李治出生三天后的“洗三朝”时，长孙皇后将当年丈夫从晋阳宫中得来的玉龙子与缀满珍珠的朱红襁褓一并赐给了这个小儿子。
从此，这枚“广不数寸，而温润