布衣之交转为姻亲关系，亲上加亲了。后来李渊起兵，长孙无忌直接投到了李世民的麾下，成了秦王府的幕僚，在征战过程中逐渐成为李世民的左膀右臂。
长孙无忌是玄武门之变的核心成员之一，正是因为他的劝说，李世民才下定决心发动玄武门之变。由于对长孙无忌的信任，随后又命他将房玄龄和杜如晦召回，可以说玄武门之变得以成功长孙无忌功不可没。
从这些关键时刻李世民都会咨询长孙无忌的意见中可以看长孙无忌在李世民心中的地位是非比寻常的。
凭借着至交和大舅哥的双重关系，李世民知道长孙无忌是可以信任的人，只有他才会对自己忠心耿耿，鞠躬尽瘁。
所以，凭借着李世民对长孙无忌的信任，他给予了长孙无忌别人不可及的荣宠以回报长孙无忌对自己的忠心。
唐朝建立之初，李世民因为才能出众，累累战功，让太子李建成觉得自己的地位受到威胁，于是决定将李世民除之而后。
长孙无忌与房玄龄、杜如晦等人意识到双方矛盾已经到了不可调解的地步，无论是为了自保还是为了唐朝，他们都劝说李世民行周公之举。
李建成先是将杜如晦与房玄龄调离出京，使得李世民身边只剩长孙无忌一个谋臣。这种情况下，长孙无忌依然坚持劝说李世民先发制人，然而李世民不为所动。
李建成丝毫没有心慈手软，在把房玄龄等人调离京后，他又以突厥犯边为由，开始抽离李世民麾下的能兵巧将，还计划在李世民为部将饯行时对其击杀。李世民得知此事后，终于下定决心，开始策划反击。
为了策划反击李世民派长孙无忌将房玄龄与杜如晦带回长安，长孙无忌不负李世民的所望，将其二人顺利带回了长安。
于武德九年六月初四，李世民率长孙无忌以及尉迟敬德、侯君集等人，将李建成和李元吉诛杀于玄武门下，史称玄武门之变。
李世民即位后，因念长孙无忌功勋，将其拜为吏部尚书，定为第一功臣，封齐国公。同年七月，又被李世民拜为尚书右仆射，由此看出李世民对他的礼遇是其他人都不及的。
长孙无忌的家世是李世民对其恩宠的关键，从北周朝到唐朝的更朝迭代不过是贵族集团内部相互斗争的结果，隋朝的建立者杨坚与与唐朝的建立者李渊都出身于这个贵族集团！
长孙无忌一家从长孙嵩那时候起，就一直都是北魏的重臣。长孙嵩是北魏的开国功臣，因功被封为北平王，官至太尉，柱国大将军。
长孙嵩侄子长孙道生是北魏名将，是北魏的三朝元老。长孙道生的曾孙长孙稚是北魏名将，他在北魏分裂后随北魏孝武帝元修出关投奔西魏，此时西魏的实际控制者正是宇文泰。
长孙稚被封为太师和录尚书事，于是长孙一家开始逐步成为这个集团的成员之一！
长孙道生的曾孙长孙晟是北周、隋朝