西域各国心目中的形象一扫而空，还激起了石国流亡朝廷的激烈抵抗，更为西方的黑衣大食给了染指中亚的机会。很快，逃往大食的石国王子就联合中亚诸国及大食援军共计不下十万人，准备攻击唐朝的大食军队的先头部队先于唐军抢占了怛罗斯城，因此当高仙芝的部队开到怛罗斯时，城头已经插上了黑衣大食的旗帜。
安西军猛将如云，高仙芝自己加上虢国公李嗣业、扶风郡王马麟、张掖郡王段秀实、昌化郡王白孝德以及高仙芝的老搭档——封常清，兵精将猛让高仙芝信心十足。况且此前唐朝与大食进行过六次战争，大食均被唐朝按在地上摩擦。因此高仙芝率领2万安西军+1万仆从军长途奔袭，纵深推进700余里。
高仙芝随即下令对怛罗斯发动猛攻。但是由于怛罗斯城防坚固，再加上从西方源源不断的援兵抵达，导致一连五天唐军都无法拿下这座城市。而第六天，大食军集结完毕，旋即和唐军在城郊展开决战。战斗一开始，人数上处于劣势的唐军并没落下风，反倒是凭借其精良的装备和战术体系压制住了大食军队。
然而就在大食军疲态尽显、似乎快要撑不下去的时候，唐军自己的阵脚却乱了，因为葛逻禄部落的近两万人反水了。原来大食人料定自己不一定是唐军的对手，便采取了分而划之的策略，与唐军的胡兵早早地作了接触，并予以其丰厚的贿赂，要其在战斗中反水。这些胡人拿人钱财与人消灾，自然就在战事胶着的时候给了高仙芝背后狠狠一刀。
碣逻禄部仆从军被大食人收买，仆从军反水切断了唐军步兵与骑兵的联系，唐军失去具有碾压优势的弓弩手的支援。阿拉伯重甲骑兵轮番冲锋，腹背受敌导致唐军在夜间溃败。最后在战神李嗣业力保之下高仙芝退回安西。
这一场仗虽然唐军败得很惨，但是大食同样是惨胜。怛罗斯一战后，大食人也就到此为止，并没有再东进对安西四镇形成骚扰(尽管安西四镇的汉军主力基本已经损失殆尽)。
仅仅两年后，高仙芝的老部下封常清就一举荡平大勃律国，把唐帝国的边境线推到了最西边。甚至在两唐书的高仙芝传里，有关怛罗斯之战都只是简单带过。此战之后不久，唐朝爆发安史之乱，唐军指挥官高仙芝被调回国内平定叛乱，阿拉伯指挥官艾布·穆斯林则遭到哈里发猜忌，直接被已谋逆罪处死
面对安禄山叛军的节节逼近，李隆基无奈之下只能带着一干人等逃离了皇城，途经马嵬驿的时候，他的部下们却不走了，因为他们觉得这样一直逃离并不是办法，像现在这样局势什么的也完全没弄清楚，应该将罪魁祸首杨玉环立即处死，以表示皇上并不会偏袒杨家人。李隆基就奇怪了，安禄山的说法是杨国忠通胡，杨国忠要谋反，虽说两人是表亲，但兄长犯下的过错，小妹不应该承担啊。听到这里，李隆基的部下就赖着不走了，大有一种你不听我的，我就不听你的的势头，看到安禄山叛军又连连进击，无奈之下只得赐了杨玉环白绫一条，香消玉殒。