率领一万两千骑兵兵出酒泉杀入西域，在天山找到一股北匈奴人，斩杀千余人。其余北匈奴人逃走。窦固留兵伊吾卢城（新疆哈密）屯守。其他几路汉军出塞后，北匈奴人望风而逃，没能取得战果。
窦固派假司马（副参谋长）班超出使西域，劝说各国不能再跟匈奴跑了，还是回我们这边来吧。
班超是《汉书》作者班固的弟弟。
班超领着一个几十人的使团进入西域。当时西域50多个国家。班超一国一国地挨个走，劝说他们重回汉朝这个大家庭。
班超来到鄯善国（楼兰国），正赶上匈奴的使团也来了。班超当机立断夜袭匈奴，把匈奴人都杀了，然后逼鄯善王表态到底想跟谁一拨。
鄯善王很是为难。他国小势微谁也得罪不起，谁也不想得罪，但现在形势所迫又必须做出选择。匈奴人死在他的地盘，甭管谁杀的他都脱不了干系。如果想跟匈奴解释清楚，必须杀了班超择清自己。但那样的话就得罪了汉朝。汉朝打得匈奴溜溜跑说明汉朝更强。鄯善王于是表态跟汉朝走。
于窴[tian]国（新疆和田）刚打败莎车国（新疆喀什）想做西域之主。于窴人迷信巫师。巫师以神的名义禁止于窴人跟汉人亲近。于窴王于是对班超一行很冷淡。班超苦思对策。巫师想进一步挑拨于窴人跟汉人的关系，说神看中了班超的马，要求班超把马作为祭品献给神。他以为班超肯定不会同意，没想到班超很痛快就答应了。不过，班超要求巫师亲自过来取马。巫师不知是计，就来了。班超一刀将巫师的脑袋砍了下来，然后去找于窴王摊牌。于窴王一看巫师连自己的命运都预测不了，不再相信巫师，答应归顺汉朝。
班超凭着自己的智谋和勇气，很快摆平了西域。
班超重新开通了“丝绸之路”并想把“丝绸之路”西延到欧洲。
他派人出使大秦（罗马），可惜没能如愿。使者西行到里海边，被安息（伊朗）人拦住。安息人吓唬他说，别再往前走了。这海邪行着呢，进去就出不来了。使者胆小，扭头回来了。
汉明帝任命班超为西域都护（总督）管理西域。班超此后就留在了那里。
汉明帝命窦固出兵车师国，切断西域与北匈奴的联系。窦固兵发天山，一战便降服了车师。
汉明帝剿抚并用，大致恢复了西汉鼎盛时期的版图。
不过，汉明帝在位期间主要精力还是放在内政上面。
汉明帝在内政方面最大的政绩是修复了黄河。
黄河到了西汉末年不断决口、泛滥，危害两岸百姓。当时治理黄河的办法通常是疏浚河道、加固河堤。但是从上游带下来的泥沙垫高了河道使黄河成为悬河，隐患依然存在。王莽时期黄河再次决堤后决定不修了，任其泛滥，希望黄河自己冲刷出一条新河道入海。光武帝时期想修复黄河，但工程太大，最终还是放弃了。