遂以庾翼都督征讨诸军事，使何充在朝中辅政。庾翼率军抵达襄阳，召集僚佐，陈列旌旗铠甲，亲授部将弓箭，说道：“某此次出征，便如射箭离弦，誓无回头之理。”令击鼓三起三叠，全军士气高涨。朝廷闻报襄阳誓师，于是进拜庾翼为征西将军，领南蛮校尉。次日前哨来报，后赵有骑兵五六百人出樊城，前来探察我军情状。庾翼即派冠军将军曹据率军追击，在挠沟北将其击破，后赵军死伤近半，缴获战马百匹回营。初战告捷，庾翼以为大吉之兆，于是竖起招兵之旗，安抚荒远来者，竭尽招纳贤士，建立招贤客馆，设立典宾参军。一面练兵，一面发檄与梁州刺史桓宣，令其即刻出兵击赵。桓宣奉命，遂引兵五万北行，至于丹水。
赵王石虎因天象不吉既罢南征，闻说晋兵反而北来，不由大怒道：“这可是你自来讨死，非干我事，谅必上天必然佑我！”于是便令大将李罴引兵三万出京，渡黄河以南直至江淮拒之。晋赵两军在丹水交战数阵，桓宣终为李罴所败，复引大军而退。庾翼因此大为不悦，罢免桓宣刺史之职，降为建威将军。桓宣为此惭愧气愤，不久去世。庾翼闻报，急令长子庾方之出任义城太守，代统桓宣部众。又命征西司马应诞为龙骧将军、襄阳太守，征西参军司马勋任建威将军、梁州刺史，戍守西城。自此与赵军隔汉沔相持，坚守不战，以待时机。
是年九月，康帝病笃，召集诸臣入宫，商议立储大事。庾冰、庾翼欲立会稽王司马昱，何充欲立两岁皇子司马聃。康帝便从何充之议，立下遗嘱乃崩，年二十三岁。何充等遂拥立司马聃即位，上称号穆帝，次年改元永和。尊皇后褚氏为皇太后，临朝称制；加何充为侍中，录尚书事，总摄辅政。改调太后父褚裒都督徐、兖二州，使镇京口。皇太后便设折纱帐于太极殿，怀抱穆帝垂帘听政。庾冰、庾翼兄弟因康帝不从己谏，由是深恨何充。禇太后恐何充一人不能统揽政事，征召庾冰入朝辅政，庾冰则因病而辞。同年十一月庚辰，庾冰逝世，享年四十九岁，册赠侍中、司空，谥号忠成，以太牢之礼祭祀。庾翼因为兄长治丧，便留子庾方之任建武将军，戍守襄阳。因庾方之年轻，复令征西参军毛穆之辅佐，任建武将军司马。理丧已毕，庾翼回镇夏口，朝廷诏令再督江州，兼领豫州刺史。庾翼辞谢豫州刺史，欲移镇乐乡，朝廷下诏不许。庾翼于是修缮兵备，积存粮食，准备举兵北伐。又派益州刺史周抚与西阳太守曹据讨伐成汉，在江阳击败成汉将领李桓。次年永和元年，庾翼一日如厕，忽见一物颇像瘟神方相，心甚恶之，其后不久便背疽发作。庾翼自知病危难起，于是表荐次子庾爱之代任辅国将军、荆州刺史，接替自己领兵；又表荐征西司马朱焘为南蛮校尉，率军一千人戍守巴陵。七月初三，庾翼逝世，享年四十一岁。朝廷追赠车骑将军，谥号曰肃。庾氏兄弟前后接踵而亡，至此庾氏家族便遭重挫，朝廷之中力主北伐之臣，至此亦涤荡一空。
所谓福无双至，祸不单行。刚刚转过年来，至永和二年正月，东晋朝廷梁柱又折，侍中何充亦不幸病故，终年五十五岁。