尉、扬州刺史，封宣城公。来年春正月己亥，袁真二子袁双之、袁爱之分别杀梁国内史朱宪、汝南内史朱斌，亦举兵叛晋。二月癸酉袁真不幸病死，陈郡太守朱辅立袁真之子袁瑾继嗣，自称豫州刺史，固守寿阳，求救于燕主慕容暐。夏四月辛未，桓温部将竺瑶击袁瑾于武丘；八月癸丑，桓温再击袁瑾于寿阳。太和六年春正月，秦王苻坚遣大将王鉴、张蚝来援袁瑾，却被桓温部将桓伊、桓石虔击败。不久桓温攻破寿春，俘获袁瑾，将袁瑾、朱辅及其宗族数十人全部送往建康斩首。袁瑾妻女被赏赐将士为奴，其所侍养之数百乞活军则被活埋。从此，豫州彻底落入桓温之手，桓温再次掌握建康北门锁钥。
桓温自负才能过人，久怀异志，因此屡次发动北伐，希望效当初魏武帝曹操，先为国家建立功勋，然后回朝接受九锡，从而夺取政权。前两次得胜即归，不能彻底巩固战果者，是恐自己长期远离朝廷，被朝中大臣反制。但因至此第三次北伐失败，桓温在朝中便声望大减，终至图谋不成。寿春之战后，桓温曾问郗超道：“此胜可雪枋头兵败之耻乎？”郗超摇头道：“未也。将军不如效仿伊、霍，废立皇帝，以重立威权。”桓温甚善其言。太和六年十一月，桓温带兵入朝，剑履上殿，威逼褚太后废除司马奕帝位。百官凛惧，并无一个敢言。褚太后大惊问道：“皇帝并无过错，何无故废之？”桓温道：“天子骄奢淫侈，纵欲伤身，患有瘘病，满朝皆知。因其无后，却使宠臣相龙、计好、朱炅宝等人与后宫美人私通，所生三子，皆充皇子建储为王。如此污秽宫掖，倾颓社稷，混淆王嗣，如何容得？”司马奕因纵欲患有瘘病是实，褚太后反驳不得，且惧桓温之势，只得集百官于朝堂，诏废司马奕为东海王。而后桓温亲率百官至会稽王邸，迎司马昱入朝，拥立为帝，是为简文帝，改元咸安。
桓温既行废立，自思权臣恶名已经坐实，便一不做、二不休，遂对朝中异己力量大加废徙。武陵王司马晞好习武事，又在朝中担任太宰重职，素为桓温所忌。桓温便以“聚纳轻剽，苞藏亡命”为由弹劾，免去司马晞与其子官职，令其返回封国。又逼新蔡王司马晃自首，称与司马晞、司马综、著作郎殷涓、太宰长史庾倩、散骑常侍庾柔等人谋反，将其收付廷尉，请予诛杀。简文帝不许，但终将司马晞、司马晃废为庶人，殷涓、庾倩、庾柔等人皆被族诛。颍川庾氏乃是晋朝高门望族，势力强盛，庾希、庾倩等兄弟六人皆为朝中显贵，深为桓温所忌；庾倩、庾柔被诛后，庾蕴饮鸩自尽，庾希则与弟庾邈、子庾攸之逃入海陵陂泽。青州刺史武沈是庾希表兄，暗中为其供应粮饷。庾友因儿媳桓氏是桓温侄女，最终得以幸免。
咸安二年，桓温得知庾希兄弟踪迹，欲要斩草除根，遂派军队前往搜捕。庾希与武沈之子武遵在海边聚众抢夺船只，乘夜攻入京口，赶走晋陵太守卞耽。并打开监狱，放出数百囚徒，发放兵器，宣称奉褚太后密旨以除桓温，惩其擅行废立大罪。卞耽遂逃往曲阿，征发诸县乡兵两千人，复来与庾希对抗。庾希出城战败，只得回军退守