名闻于远近。
后来秦琼又随张须陀前往海曲征讨孙宣雅，立下先登之功，以前后军功，被授职授建节尉。
大业十二年十一月，秦琼随张须陀征讨瓦岗军，被李密佯败后诱至大海寺北林一带伏击。张须陀身陷重围力竭战死，秦琼率隋军残部依附了据守虎牢的裴仁基！
大业十三年四月，裴仁基与监军御史萧怀静不和，被李密成功招抚，杀死了萧怀静，以虎牢城向瓦岗请降。
秦琼随裴仁基归降后李密非常高兴，用秦琼为帐内骠骑，与程咬金等一起统领八千内军，待遇十分丰厚！
后来，宇文化及在江都发动兵变杀死了隋炀帝杨广，而后率十余万骁果禁军北返关中。李密为免腹背受敌，以入东都辅政为条件。
他同意了皇泰主由瓦岗出兵攻打宇文化及的请求。七月，瓦岗军与宇文化及军于黎阳大战，激战从清晨一直持续到黄昏。混战中李密被流矢射中坠马昏厥，部下都逃散而去，几乎落入追兵之手，幸得秦琼拼死捍卫才得以脱险。
救出李密后，秦琼收拢溃军与宇文化及军力战，终于将其击退！
同年九月，瓦岗军击败宇文化及后，元气大伤。李密因为胜利变得骄傲自负，不再体恤将士使得部下纷纷离心，同时由于对王世充的蔑视扎营时甚至不修筑壁垒工事。
王世充趁机突然发动袭击，在邙山脚下大破李密。李密战败后惧怕翟让旧部报复，仓惶西逃长安投奔了李渊。
秦琼被俘后暂时投奔了王世充，被封为龙骧将军！
唐武德二年二月，秦琼因不耻王世充奸诈的为人，与程咬金等人乘唐郑两军于九曲对阵之时投奔了李唐，被唐高祖李渊安排到秦王李世民府上任职。
李世民对秦琼的英勇早有耳闻，对他十分礼遇，授予了他马军总管的职位，随自己一同镇守长春宫。
同年十一月，宋金刚先后攻陷晋州、浍州，唐朝河东告急，李世民调关中兵马率领秦琼等前往征讨。
唐军经龙门踏坚冰渡过黄河，于柏壁扎营与宋金刚对峙。十二月，永安王李孝基于夏县战败，唐俭、于筠等唐将均被宋军大将尉迟恭俘虏。
尉迟恭得胜后返回浍州途中，李世民派秦琼、殷开山于美良川将其击破，斩首两千余级。
武德三年四月，宋金刚因粮尽向北败走，李世民一路追击至介休。宋金刚以残部精兵两万出城西列阵与李世民决战。
李世民派遣秦琼、程咬金、李勣攻打阵北，翟长孙、秦武通攻打阵南，与宋军交战后假装后退。等宋金刚来追之时，李世民亲率精骑冲杀其后军！
结果宋金刚大败而逃，尉迟恭等人献出介休、永安二城降唐。
美良川击败尉迟敬德，秦琼立功最多，李渊赐给秦琼金瓶，并慰劳秦琼说：“你不顾妻儿远道而来投奔我，如今又立下这样的大功！”<