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“我的肉都可以割下来给你吃，更何况是赏赐一些仆婢和财帛呢。”于是拜秦琼为秦王府右三统军。
平灭宋金刚后，又赏赐秦琼黄金百斤、杂彩六千段，加封上柱国。
同年七月，李世民率军进逼洛阳攻打王世充，每以秦琼为先锋。征讨洛阳期间，李世民挑选了一只千余人的精锐骑兵部队，命其身穿黑衣玄甲，分为左右队。
由秦琼、程知节、尉迟敬德、翟长孙四人分别统领，每次作战时亲自率领作为前锋使用，所向披靡攻无不克，敌人十分畏惧。
夏王窦建德与王世充结盟，率生力军十几万驰援洛阳。李世民留下李元吉等人继续围困洛阳，亲率秦琼等将领分兵前往虎牢关抵御窦建德。
五月初，李世民留战马千余匹于黄河北岸放牧，让窦建德以为唐军草料将尽，诱其出击。次日清晨，窦建德全军自板渚出牛口列阵，逼近汜水向唐军挑战。
李世民按兵不出，暗中召回战马，待到正午窦军士兵疲惫阵型骚乱才率军东涉汜水冲击敌阵。恰逢窦建德朝会群臣，军中一度慌乱，但稍作退却后很快发起反击。
诸军混战中，秦琼、程咬金、史大奈、宇文歆等人随李世民凿穿窦军大阵，来到敌阵后方展开唐军旗帜，令窦军误以为己方已败，军心涣散下大败溃逃。最终窦建德被俘，王世充绝望之下也出城投降。
破窦建德之战，秦琼率数十名精锐骑兵率先冲破窦军大阵，战后获封翼国公，又获赏赐黄金百斤、帛七千段。
同年七月，窦建德被斩首，其旧将惧怕唐朝报复，于是拥立刘黑闼为王起兵造反，半年之内收复了窦建德昔日所有领土。
十二月，秦琼随李世民前往河北平叛。武德五年二月，在刘黑闼进军洺水途中，秦琼率军于列人将其击破。
最终刘黑闼失败后，秦琼又被赏赐了许多物资。
武德九年，秦琼参与玄武门事变，随李世民诛杀李建成、李元吉，事后被拜为左武卫大将军，食实封七百户。
后来秦琼经常生病，每逢病时就对人说：“我戎马一生，历经大小战斗二百余阵，屡受重伤，前前后后流的血能都有几斛多，怎么会不生病呢！”
对于战神李玄霸而言。这秦琼乃是大唐第一猛将，却被莫名其妙黑成了一个大笑话？
战神李玄霸深知在秦琼病死后，被追赠为徐州都督，陪葬昭陵。李世民特意下令在秦琼墓前造石人马，用以彰显秦琼的战功。
贞观十三年，秦琼改封为胡国公。十七年，李世民命阎立本画秦琼等二十四名功臣的画像挂入凌烟阁，以供自己怀念，后人景仰。
战神李玄霸每每遇到将王府中的人之时，都会谈及自己这位交心的好友秦琼，言道：“此人勇悍，加有志节，必当自取富贵，岂得以卑贱处之？”
“司徒赵国公无忌、……故辅